Mayagüez fue fundada en el 1760 por Faustino Martínez de Matos, Juan de Silva y Juan de Aponte en una colina localizada alrededor de un kilómetro de la bahía de Mayagüez y la desembocadura del Rio Yaguez.
En el 1763 España le concedió a los fundadores el derecho de gobierno autónomo, oficialmente separando al pueblo de Mayagúez del Partido de San Germán. Originalmente el pueblo de Mayagúez tenía como nombre "Nuestra Señora de la Candelaria de Mayagúez". Este nombre surge debido a que la mayoría de los pobladores, incluyendo los fundadores, provenían de las Islas Canarias donde tienen como santa patrona a la Virgen de la Candelaria.
En el 1836 el poblado fue elevado al estatus de villa. En ese momento la agricultura era la principal fuente de ingresos y de trabajo. Tres años después en el 1839 Eugenio María de Hostos, importante educador, sociólogo, filósofo y escritor, nace en Mayagüez.
En el 1841 un fuego destruyó parcialmente la villa. La villa fue reconstruida con algunas de sus carreteras principales agrandadas para prevenir la dispersión de fuegos futuros. El gobernador militar de Puerto Rico de ese entonces, el General Santiago de Méndez Vigo, recaudó fondos para reconstruir la ciudad. En la actualidad una de la avenidas principales de Mayagüez lleva su apellido.
No es hasta el 10 de julio de 1877 que la villa recibe formalmente el carácter de ciudad por parte de la corona española.
En el 1911 se fundó el Colegio de Agricultura el cual un año después pasa a ser el Colegio de Agricultura y Artes Mecánicas (CAAM) que actualmente se conoce como el Recinto Universitario de Mayagüez (RUM) de la Universidad de Puerto Rico.
El 11 de octubre de 1918 Mayagüez fue nuevamente parcialmente destruida por el Terremoto de San Fermín. El terremoto alcanzó una magnitud aproximada de 7.3 en la escala Richter y cobró la vida de 116 personas.
Algunos de los nombres por los que se conoce la ciudad son: La Sultana del Oeste, La Ciudad de la Aguas Puras, El Pueblo del Mangó, Ciudad de Dios, Los Indios y La Cuna de Hostos.
