La construcción de la Basílica de San Pedro emprendida por León X demandaba cuantiosas inversiones de oro y plata, metales agotados en las arcas de la iglesia de Roma; había que allegarlos por vía de tributos especiales y recaudaciones extraordinarias. Agobiados los Estados Pontificios por las cada vez más abultadas medidas fiscales, acudió el Papa al socorrido recurso de la venta de indulgencias; bajo la promesa de obtener el ciento por uno en la otra vida, publicó una bula el 31 de marzo de 1515 solicitando los donativos de los fieles cristianos para la obra basilical. La escandalosa transacción de indulgencias por dinero fue el detonante para que Martín Lutero iniciara en 1517 una reforma eclesiástica que habría de escindir la comunidad cristiana. De nada sirvieron las condenas de las doctrinas luteranas hechas por el papa ni la excomunión en 1521 de su autor y de quienes las siguieron: la Reforma protestante no se pudo frenar.
León X condenó las tesis luteranas en 1520 mediante la bula Exsurge Domine, que Lutero quemó públicamente y, al no arrepentirse, el papa pronunció su excomunión y la de sus partidarios en 1521. Luego de la Reforma Protestante, la Iglesia puso un freno a los abusos. León X recuerda, con motivo de la condenación de Martín Lutero, la distinción entre la remisión de la pena temporal y el perdón de los pecados propiamente dichos.
